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贺建奎“基因编辑婴儿数据”首次公开

医疗专业人才网 麟越医生速聘 发布时间: 2018/11/28 17:04:13 文章来源:学术经纬

 

今日(11月28日)上午12时50分时,深陷舆论漩涡的贺建奎到达位于香港大学李兆基演讲厅的第二届人类基因组编辑国际峰会现场,并发表了主题演讲。

以下是来自学术经纬关于贺建奎的现场演讲和问答环节速记整理:

Robin Lovell-Badge教授(弗朗西斯·克里克研究所的英国科学家,研究重点是在胚胎发育中,细胞如何决定自己的命运):我们应该给予贺教授一个机会,让他从科学和其他角度进行一个解释。我们应当允许他做发言,而不要中途进行打断。作为讨论会的主持,我事先并不知道这个爆炸性的新闻。事实上,最初递交的PPT里也没有涉及这项工作。我们感谢香港大学言论自由的传统让贺教授发声。有请贺教授。

贺建奎:首先我想向大家说一声道歉。在没有完成同行评议的时候,这项工作的结论就提前在会议前公布。目前这项工作已经递交给了科学期刊评审。今天我的演讲将集中在猴子和人类的数据中。

HIV感染是发展中国家的重要负担。它不但是一种严重的未满足医疗需求,更会让患者遭受歧视。在中国,新发感染人数正不断上升。暴露于HIV环境下,但尚未感染的婴儿(HEU)是全球的一大挑战。

在全球范围内,天然的CCR5变异能产生HIV-1的抵抗。CCR5是我们研究最为透彻的基因之一。

我们在小鼠中做了多代的研究。3代小鼠研究表明,它们的组织看上去很正常,行为也没有异常。因此我们决定推进到人类研究。

我们找到了一种非常具有潜力的向导RNA,它能造成CCR5基因的delta32变异。之前,同一个向导RNA曾用于多类细胞的测试,没有发现脱靶效应。其中,我们发现一个叫做sg4的向导RNA效率最高。它靶向的序列在猴子与人之间都是保守的。

我们发现注射基因编辑的时机,会影响到编辑的效率。早期的微注射,能够减少嵌合(mosaicism)的发生。我们也发现Cas9蛋白在注射会后降解,因此设计了二次注射,对方法进行调整。

在确立了方法,调整了效率后,我们决定应用于人类胚胎。我们发现,这些胚胎的胚胎干细胞标志物都表达正常,表明了安全性。

我们知道这项研究里,关键的安全性担忧在于脱靶。因为胚胎里只有1-4个细胞,所以任何脱靶效应,都会造成极为严重的全身性后果。因此我们对胚胎做了单细胞测序,并通过调整,减少测序的假阴性率;其次,我们还对父母的基因组进行测序作为比对,寻找由基因编辑带来的特定变异;第三,我们还测试了现有工具预测的高风险脱靶位点。

总体来讲,我们没有看到任何断裂位点,也没有在高风险脱靶位点附近看到编辑活性。对于人类胚胎干细胞系的测序则找到了一个潜在的脱靶效应,但我们不清楚这是由遗传导致的,还是由基因编辑导致的。在19个人类胚囊(blastocyst)里,全基因组测序也都没有观察到脱靶。

接下来最关心的,就是人类试验。我们对父母双方都做了基因组测序,以用于检测脱靶效应。这些父母都是父亲为HIV病毒携带者,母亲为HIV病毒阴性。我们对父亲的精子进行了清洗,然后进行基因编辑。在怀孕过程中,我们一直紧密随访,直到孩子健康平常地出生。

试验中,我们对胚囊进行了测序,结果表明一个胚囊出现了移码变异,CCR5蛋白更短;另一个胚囊出现了CCR5的部分删除,这个变异让CCR5蛋白变得不稳定,能减弱HIV的感染。

父母了解到相应的风险后,这些胚囊被植入母体,开始怀孕。

怀孕的第19周和第24周,我们分析了母亲血液中的无细胞DNA(cfDNA),其中没有见到有新产生的致癌性突变;后续的脐带血分析也确认了基因组编辑的结果。

将来,我们将检测这两名孩子对HIV病毒的抗感染能力,也会一直进行随访,直到她们长到18岁。

讨论环节

Robin Lovell-Badge教授:CCR5是否是一个可靠的靶点?我们是否已经足够了解CCR5的功能?你提到有很多人具有这个基因变异,但大部分是北欧人,在中国并不常见。这有几种可能,一是这个变异没有传过来,二是这个变异由于中国的选择压力而消失了。编辑CCR5是否会引起其他复杂的情况,比如西尼罗病毒感染?另外,出现CCR5变异的流感患者病情可能更严重,这或许不是好事?

贺建奎:我们选择CCR5有多个原因。首先,HIV感染是一个发展中国家常见的问题,HEU儿童也是一个全球问题。其次,我们已经研究这个基因几十年了。第三,我们也获得了知情同意的许可,会在将来18年对她们做长期检查。

Robin Lovell-Badge教授:CCR5在免疫系统里,一定有其他和HIV感染无关的功能。我们知道免疫系统会影响身体,包括大脑。你的小鼠实验表明编辑CCR5没有影响小鼠的行为,但几年前,一个工作表明,CCR5缺失的小鼠出现了某些行为能力的增强。所以你真的了解CCR5和它在免疫系统里的功能吗?

贺建奎:我反对使用基因编辑做任何生理上的增强。我们研究CCR5是因为它是一个简单且受人了解的基因。将来,我们可以研究更多复杂的基因。

Matthew Porteus教授(斯坦福大学教授,研究重点是用基因组编辑治疗儿童遗传病):我想问一些关于数字的问题。有多少夫妻参与了这项研究?每名母亲提供了多少卵子?一共编辑了多少胚胎?又植入了多少胚胎?多少胚胎成功怀孕并出生?

贺建奎:一共有8对夫妇参与了这项研究,其中1对中途退出,还剩7对……

Matthew Porteus教授:他们都是父亲为HIV病毒携带者,母亲为HIV病毒阴性吗?

贺建奎:是的,这是研究的要求,所有夫妻也同意开展研究。我们就使用普通体外受精技术,收集卵子,然后注射Cas9……

Matthew Porteus教授:一共注射了多少个?

贺建奎:大概有31个胚囊左右……

Matthew Porteus教授:一共注射了31个胚囊吗?

贺建奎:注射的有更多,有31个发育到了胚囊阶段。

Matthew Porteus教授:不知道中国方面的审评是如何的。你如何与你的上级讨论?患者的知情同意是怎么做的?试验设计又是怎么做的?

贺建奎:首先,我和一些科学家们进行了讨论,他们认为CCR5是一个很好的靶点。在2017年冷泉港,以及加州大学伯克利分校的一些研讨会上,我也得到了一些反馈,其中有正面的,也有批评。我还和美国的一些伦理专家谈论过,初步结果也给一些科学家们看过。

Matthew Porteus教授:有多少人读过或审查过这份知情同意书?

贺建奎:4个人。

Robin Lovell-Badge教授:那在知情同意的过程中,是你直接与患者接触,还是和项目无关的人和患者接触?

贺建奎:一开始是我的团队成员与患者接触。1个月后,他有事离开了,所以是我和另一名教授与患者进行接触。

Robin Lovell-Badge教授:所以你直接参与了和患者的沟通?

贺建奎:是的,我直接参与和患者沟通。

Matthew Porteus教授:那你是如何招募到这些患者父母的?是通过个人联系吗?

贺建奎:我是通过网上的HIV/AIDS志愿者小组招募的。

Robin Lovell-Badge教授:我把接下来的时间交给大家提问。

问答环节

David Baltimore教授(1975年诺贝尔生理学或医学奖得主):我插播一句。上一届峰会中,我们提到如果缺乏“对于恰当性的广泛社会共识”,任何对于生殖系的编辑都是不负责任的。我认为现在这个共识依旧成立,目前的临床应用也还是不负责的。这个过程并不透明,我们在整个事情发生之后才知道,甚至连孩子都已经出生了。在医学上,基因编辑并不是必须的。今天早些时候,会议里提到的疾病,其应用都比保护一名HIV患者要更为广泛。我们的峰会会在明天就这个事件做一个总结陈述。

刘如谦(David Liu)教授(2017年《自然》杂志十大年度人物之一):我这边有两个问题。首先我不觉得这背后有未满足的医学需求。父亲虽然是HIV携带者,但通过清洗精子,已经可以产生不受感染的胚胎。请你解释一下对于这几名特定的患者来说,存在什么未满足的需求?

另外,这些基因编辑的决定来自患者本身,而不是科学界。我在想,整件事件里,科学家和医生群体的职责体现在哪里?为什么是患者自己,而不是我们做出应不应该做基因编辑的决定?

贺建奎:为什么说CCR5的编辑是未满足的需求?我觉得这不是给特定的患者,而是对于整个HIV感染群体的。目前我们还没有HIV疫苗。我也和一些患者谈过,有些患者的村庄里,30%的人都感染了艾滋病。事实上,我对我们的成果感到自豪。对于这个孩子,她能对HIV病毒产生免疫力。我会更加努力地工作,终身为她们负责。

Matthew Porteus教授:我打断一下,目前还有其他在怀孕的母亲吗?

贺建奎:还有1名,但现在还在怀孕早期。

提问听众1:我问两个关于伦理方面的问题:能否介绍一下,具体的伦理是怎么通过的?然后能否详细介绍下未来对于这两名孩子的治疗筛查计划?

贺建奎:你身边是否会孩子,有朋友会得严重的疾病?他们需要帮助。对于患者来说,我们拥有技术。技术得到越早的应用,就能造福更多人。

未来我会保持透明和公开,向全世界公开孩子的生理信息,大家一起决定下一步。

提问听众1:我的问题是更直接的。未来你将如何对这两名孩子负责?

Robin Lovell-Badge教授:你会向世界公布孩子们的身份吗?如果不公布,又怎么能确认她们是否真的获得了成效?全世界都很关注她们是否健康。

贺建奎:按照规定,我们不能公布患者的具体身份。我们会把数据递交给监管部门和专家。

提问听众2:我们很好奇,你是如何说服父母参加这个实验的?你有没有告诉他们还存在其他的方法?在伦理审评上,几个人参与了?

贺建奎:这些志愿者都有很好的教育背景,他们了解HIV,了解HIV药物,了解其他的方法。他们一般会在一个社交网络里分享信息,连最新的学术研究都知道。志愿者们也做到了知情同意。他们了解基因编辑技术和其副作用,我们双方都充分交换了信息。

Matthew Porteus教授:知情同意书会向大家公开吗?

贺建奎:事实上,知情同意书已经在我的实验室官方主页上公开了。我们的研究论文也有10多位学者已经看过。我最初计划在预印本上发布论文,但有人建议我先做同行评议。我接受了他的建议。

提问听众3:在英国,大概要接受一定教育的人才能懂得基因组是什么。你怎么确认患者们能听懂知情同意书里的内容?

贺建奎:我们为每组患者安排了1个小时10分钟的时间。知情同意书有20页,我们一页一页,一段一段,一行一行地做了解释。其中,他们有权提出任何问题。最后,我们也会给他们私下讨论的时间。他们有权当天就做出决定,也有权回家讨论后再告诉我们讨论的结果。

提问听众3:你们其中有任何人接受过关于知情同意的培训吗?

贺建奎:我们的知情同意分为两轮,第一轮是我的团队成员进行的非正式咨询,大概2个小时。第二轮是正式的。我读过NIH的知情同意指南。

Robin Lovell-Badge教授:我这边有一个之前收集到的问题,大家都很关心。你的研究经费是哪里来的?

贺建奎:在临床阶段,钱都是我自己出的。测序则是学校的经费。

Robin Lovell-Badge教授:我们知道你还开了几家公司,你的公司有为此付钱吗?

贺建奎:我的公司没有参与这个项目,资金、设备、场地都是我个人提供的。

Robin Lovell-Badge教授:患者们需要付给你们钱吗?

贺建奎:不,我们会支付所有患者产生的费用。

提问听众4:科学家应该对患者负责。将来你决定如何对她们负责?比如你会如何安排她们接种疫苗的计划,又如何评估她们的精神健康水平?

贺建奎:我们会做长期的随访。她们会定期来到我的实验室。无论是HIV病毒,还是西尼罗病毒,我们都能做测试。

提问听众5:我的问题是关于脱靶效应的评估。你刚才提到对单细胞做了全基因组测序,但据我所知,目前并没有所谓的单细胞全基因组测序的靠谱方法。另外我想问一下,包括诸多中国学者在内,都有一个共识,就是不能做生殖系细胞的编辑。为什么你要跨过这条红线?为什么要偷偷做研究?

贺建奎:关于脱靶效应,我们会在植入前,找多个细胞,用目前最好的方法做测试。测序结果可能会有遗漏,所以我们测试了不少胚胎,综合考虑脱靶效应。

Robin Lovell-Badge教授:你知道所有人都会反对你的做法,但为什么你还要偷偷做实验?如果你询问科学群体,很多人都会说不行。但你没有和科学群体讨论。

贺建奎:事实上我和一些科学群体讨论过,也得到了不少反馈。在临床试验阶段,我也和一些美国专家做过探讨。

提问听众6:我的问题是关于这两名小女孩的命运。这两名小女孩编辑结果不一样,一名能对HIV病毒产生免疫。她们的父母会因此区别对待两名女孩吗?基因改造会影响她们结婚生子的命运吗?会有人希望让这个改造结果在家族里延续下去吗?基因改造是否会影响别人对她们的看法?

贺建奎:我的哲学是这样的。我不会用工具去控制她们的未来,她们有选择的自由,有权选择自己的生活。

Robin Lovell-Badge教授:时间原因,最后我再问两个群众很关心的问题。第一个问题,你预计到社会会有这个反应吗?

贺建奎:这个新闻是提前泄露出去的,所以一切都是我的预料之外。但我过去分析过一些调研结果,中国,美国,欧洲的调研都表明群众支持胚胎编辑。

Robin Lovell-Badge教授:最后一个问题,如果是你的孩子,你还会给他/她做基因编辑吗?

贺建奎:如果我的孩子有类似的风险,我会首先做这样的尝试。

Robin Lovell-Badge教授:我们再次感谢贺教授愿意来到会场和大家分享!

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